search

Ambitie – Hoe ontstaat therapieresistentie bij schildklierkanker, en hoe is het te voorkomen?

Nog
dagen,
uur,
minuten en
seconden
?
Gedoneerd

•• Ambitie ••

Theo Plantinga kreeg in 2014 de Bas Mulder Award van Alpe d’HuZes en KWF toegekend. Daarmee kan hij als postdoc in het Nijmeegse Radboudumc vijf jaar lang onderzoek doen naar therapieresistentie. Hoofddoel van zijn onderzoek is het ontrafelen van de mechanismen diep in de cel die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan daarvan. Zijn eerste bevindingen kunnen mogelijk al toegepast worden in de behandeling van schildklierkanker.

Voor alle verschillende kankertherapieën is wel eens het optreden van resistentie beschreven, stelt Theo Plantinga. Therapieresistentie is in zijn ogen daarmee een van de grootste problemen in de behandeling van kanker: "Therapieresistentie houdt vaak in dat beschikbare therapieën niet meer werken en de patiënt uitbehandeld raakt. Dat betekent dat we de ziekte niet chronisch kunnen maken en dat deze vaak nog dodelijk is." Of en wanneer tumoren therapieresistent worden hangt sterk af van het soort kanker en varieert bovendien van patiënt tot patiënt. "Eigenlijk is onvoldoende bekend hoe een tumor therapieresistent wordt. Daar bestaan tal van ideeën over en er wordt dan ook veel onderzoek naar gedaan. Toch is onze aanpak uniek."

De machinerie werkt niet meer

De aanpak van Plantinga is gebaseerd op zijn eerdere onderzoek naar schildklierkanker. Voor het goed functioneren van de schildklier moet een mens voldoende jodium binnenkrijgen, reden waarom jodium in verschillende landen al tientallen jaren wordt toegevoegd aan zout. Het unieke vermogen van schildkliercellen om jodium in zich op te nemen vormt de basis voor de gangbare therapie tegen schildklierkanker: een behandeling met radioactief jodium. Doordat de tumor dit opneemt wordt deze van binnenuit kapot gestraald. Deze behandeling, vaak in combinatie met een (gedeeltelijke) verwijdering van de schildklier, is zeer effectief en draagt ertoe bij dat de tienjaarsoverleving bij de meest voorkomende vorm van schildklierkanker 70 tot 90% is.

Toch ontwikkelt ongeveer een op de vijf patiënten met schildklierkanker al bij de eerste behandeling of later in het ziekteverloop resistentie. De tumor slinkt niet langer omdat de machinerie voor het opnemen van jodium niet meer werkt, de schildkliercellen zijn als het ware geen schildkliercel meer. Dit verlies van weefselspecifieke eigenschappen wordt dedifferentiatie genoemd. "Dedifferentiatie zie je bij elke vorm van kanker. Het maakt tumoren beter bestand tegen moeilijke omstandigheden zoals een gebrek aan zuurstof en glucose of de aanwezigheid van medicijnen. Het gaat ook vaak gepaard met een agressiever gedrag van de tumor. Men denkt dat dit proces de grootste rol speelt in het ontstaan van therapieresistentie." Bij schildklierkanker vertaalt dedifferentiatie zich direct in een slechtere prognose voor de patiënt, volledige genezing is in dat stadium niet langer mogelijk.

Een geluk bij een ongeluk

Voor Plantinga biedt dit juist het aanknopingspunt voor zijn onderzoek: "Aan een darmtumorcel die dedifferentieert zie je aan de buitenkant niks. Het unieke van schildklierkanker is dat we het proces van dedifferentiatie heel duidelijk kunnen volgen aan de hand van de specifieke eiwitten die zorgen voor de jodiumopname." Plantinga beschikt daarvoor over een grote collectie tumormateriaal afkomstig van ongeveer 400 patiënten van wie bekend is hoe ze in het verleden gereageerd hebben op de behandeling met radioactief jodium. "Door heel goed de verschillen in het DNA van deze tumoren uit te pluizen en deze in verband te brengen met de mate waarin ze nog jodium opnemen, denken we het mechanisme voor het ontstaan van therapieresistentie te kunnen vinden." Dat is niet alleen van belang voor de behandeling van schildklierkanker, de verwachting is namelijk dat dit mechanisme in veel meer vormen van kanker optreedt.

De eerste inzichten in dit mechanisme vond Plantinga al tijdens zijn promotieonderzoek. Daaruit bleek dat door het toedienen van zogenaamde mTOR-remmers, nu al gebruikt in de behandeling van bepaalde kankersoorten, het proces van dedifferentiatie teruggedraaid kan worden. Het vermogen van schildkliercellen om jodium op te nemen herstelde zich, in het laboratorium tenminste. Wanneer dit herstel ook in patiënten bereikt kan worden, dan zouden ze opnieuw kunnen gaan reageren op de standaardtherapie met radioactief jodium. "mTOR-remmers kunnen heel vervelende bijwerkingen geven, het zijn verre van ideale middelen die je zeker niet lichtzinnig toe kunt dienen. Toch wilden we ons idee natuurlijk heel graag testen in een klinische trial, maar daarvoor hadden we nog geen financiering kunnen vinden. Nu we een paar maanden verder zijn in het onderzoek blijkt dat eigenlijk een geluk bij een ongeluk."

Absoluut nieuwe kennis

De processen in de cel waarop de mTOR-remmers ingrijpen, kunnen namelijk ook beïnvloed worden met veel vriendelijker middelen. Dat werd recent duidelijk na onderzoek uit een heel andere hoek. Daarin werden 4000 bestaande geneesmiddelen getest op hun effect op autofagie, het interne afvalverwerkingsproces van de cel. Dat is precies het proces waarvan Plantinga vermoedde dat het een sleutelrol speelt bij het herstel van de jodiumopname in schildkliercellen. "Ongeveer 15 van die 4000 geneesmiddelen vertoonden het gewenste effect. Het bleken vooral alledaagse medicijnen tegen hooikoorts of hartritmestoornissen te zijn die net als mTOR-remmers het autofagieproces kunnen activeren. Dat is het mooie van wetenschap, dat zoiets je volkomen onverwachts in de schoot valt." 

De resultaten die Plantinga sindsdien heeft behaald, wijzen erop dat hij op het goede spoor zit. "We hebben nu in het lab gezien dat we met het toedienen van deze onschuldige medicijnen in grote lijnen hetzelfde kunnen bereiken als met de mTOR-remmers, namelijk dat schildkliercellen weer jodium op gaan nemen. Bovendien hebben we inmiddels bevestigd dat autofagie bij dat herstel inderdaad een centrale rol speelt. Dat is absoluut nieuwe kennis. De volgende stap is te kijken of deze middelen in muizen hetzelfde doen als in het lab. Hopelijk kunnen we ook de middelen vinden voor één of twee klinische trials.”

Fundament

Het belangrijkste doel van het onderzoek blijft vooralsnog echter het uitpluizen van het mechanisme dat maakt dat sommige tumoren wel reageren en andere niet. De hoofdprijs daarbij is het vinden van een genetic signature, een kenmerkende genetische afwijking aan de hand waarvan de reactie van de tumor te voorspellen valt. Plantinga heeft goede hoop dat hij daar in de komende vier jaar in zal slagen. Dankzij de Bas Mulder Award heeft hij onlangs een promovendus aan kunnen nemen en is er geld om de dure maar noodzakelijke genetische analyses uit te voeren. “Het opbouwen van een grondig inzicht in hoe therapieresistentie ontstaat, dat moeten we zeker kunnen. Als we ook nog begrijpen hoe het te voorkomen of terug te draaien valt, hebben we het fundament gelegd voor een nieuwe behandelmethode voor allerlei vormen van kanker die dezelfde signaturevertonen. Daarmee komen we op het gebied van personalized medicine, een van de hot topics in het kankeronderzoek. Op basis van de specifieke genetische kenmerken van een tumor wordt dan voor de patiënt een op maat gesneden behandeling voorgesteld. Hopelijk kunnen we er met ons onderzoek aan bijdragen dat patiënten met die behandelingen langer en effectiever kunnen worden geholpen.”

Laatste nieuws

Inschrijving Alpe d’HuZes 2017

20-10-2016

Alpe d’HuZes is een sportieve actie waarbij deelnemers fietsend, hardlopend of wandelend, alleen of in een team, geld inzamelen voor kankeronderzoek. Onder het motto ‘opgeven is geen optie’ beklimmen we op 1 juni 2017 tot maximaal zes keer de legendarische Alpe d’Huez. Het is de beklimming van je leven, voor het leven van een ander.

Lees verder

Huiswerkbegeleiding tijdens Alpe d’HuZes

22-04-2017

Tijdens Alpe d’HuZes 2017 zal er in het Palais des Sport huiswerkbegeleiding worden gegeven. Dit wordt georganiseerd door de stichting Alpe d’HuKids Nederland i.s.m. Groeien & Bloeien, onderwijsadviezen en coaching.

Lees verder

Eten tijdens Alpe d’HuZes: maaltijden bestellen tot 2 mei

03-04-2016

Tijdens de koersweek kun je ontbijten, lunchen en dineren in de grote Alpe d’HuZes-tent op het finishplein. Gezamenlijk eten is het ideale moment om ervaringen te delen, de actiesfeer te proeven en voor de saamhorigheid. Van 1 april tot en met 2 mei kun je e-tickets bestellen voor ontbijt, lunch of diner.

Lees verder

Onze sponsors